در ۱۵۸۱م در پی ناسازگاری‌های طوایف خراسان، قلعهٔ نیشابور محاصره شد. این نبرد میان دو سپاهِ موافق و م

در ۱۵۸۱م در پی ناسازگاری‌های طوایف خراسان، قلعهٔ نیشابور محاصره شد. این نبرد میان دو سپاهِ موافق و مخالف حکومت مرکزی صفویان رخ داد؛ یک سپاه به فرماندهی مرتضی‌قلی پرناک و محمد روملو برای پشتیبانی از حکومت مرکزی صفویان (شاه محمد خدابنده) آماده شده بود و دیگری به فرماندهی علی‌قلی شاملو و قلی‌خان استاجلو برای پشتیبانی از عباس میرزا (بعدها شاه عباس یکم). نتیجهٔ این نبرد محاصره قلعهٔ نیشابور به‌دست طوایف شاملو و استاجلو، عقب‌نشینی طوایف تکلو و ترکمان، به سلطنت رساندن شاه عباس یکم در خراسان و سرانجام عقب‌نشینی طوایف شاملو و استاجلو به هرات بود.در ۱۵۹۲م شاه عباس یکم در پی اختلافات شیبانیان و صفویان، نیشابور را از چیرگی شیبانیان درآورد.از پنج سنگ‌نوشته در مسجد جامع نیشابور، دوتای آن وابستهٔ شاه عباس یکم است که در دو سوی درگاه شمالی‌اش نصب است. این سنگ‌نوشته‌ها، فرمان‌هایی از او دربارهٔ «کاهش مالیات و نپرداختن آن»، «تشویش‌زدایی مقام‌داران حکومتی از مردم نیشابور» به تاریخ رمضان ۱۰۲۱/ اکتبر ۱۶۱۲ است.کاروانسرای شاه‌عباسی، کاروانسرای قدمگاه، بازار سرپوشیده، گرمابه گلشن، آرامگاه فضل، مسجد محمد محروق، مسجد و زیارتگاه قدمگاه، سرای زهدی و گرمابهٔ کهنهٔ بازار از یادگارهای دورهٔ صفوی در نیشابور است.امام‌قلی خاکی، محمدحسین نظیری، عبدی، شاه‌محمود، محمدیحیی سیبک، کاتبی ترشیزی، میرمحمد مخدوم، شاه‌محمود رهی از برجستگان نیشابوری در این دو سده و چند دههٔ صفوی‌اند.سعادت علی خان، زادهٔ ۱۶۸۰ در نیشابور (با ناماصلی میر محمدامین موسوی نیشابوری) به هند کوچید و سلسلهٔ نواب‌های اَوَدْهْ در شبه‌قارهٔ هند را به سال ۱۷۲۲ بنیان نهاد که تا ۱۸۵۶ ادامه داشت.افشاری-قاجاریاحمدشاه درانی در بهار ۱۷۵۱م با پشتیبانی توپخانهٔ سنگینش خانات نیشابور را تصرف کرد و شاهرخ نوهٔ افشار را بر خراسان فرمانروایی داد. جیمز بیلی فریزر، که در ۱۸۲۲م به نیشابور رسید، در این باره نوشت:به شهادت کسانی که آن رویداد را دیده‌اند و هنوز زنده‌اند بلاهایی که از هجوم افغانها بر سر ساکنان نیشابور آمد دست‌کم از مصیبت‌هایی ناشی از هجوم مهاجمان تاتار نداشت. به گفتهٔ یکی از سالخورده‌ترین ساکنان نیشابور هجوم احمدخان شهر را چنان ویران ساخت، که در درون دیوار نیشابور یک خانه مسکونی نماند و مدتها این نابسامانی و دربدری ادامه داشت.او طول شهر را ۴ هزار قدم و جمعیت آن را بین ۳۰ تا ۴۰ هزار نفر گمان زد، بازار اقتصادی این شهر را راکد بیان کرد. در قحط سالی ۱۸۷۱م جایگاه اقتصادی نیشابور را بسیار ناتوان کرد به‌طوری‌که از ۶۰۰ باب دکان فقط ۱۵۰ باب پویا بود و دکان‌داران به‌سختی از فروش نیازمندی‌های سادهٔ روزانه می‌گذراندند.جرج کرزن در ۱۸۵۵م از راه دروازه پاچنار به نیشابور درآمد، در این باره نوشت که «مدت‌ها پیش از ورودش، دیوارهای شهر فروریخته بود و برج و باروهایش ویران گشته، ایوان و گلدستهٔ مسجد جامعش از دور نمایان بوده است.» یک ستون در روزنامهٔ The Gazette Times به تاریخ ۱۱ دسامبر ۱۹۱۱م دربارهٔ جایگاه عمر خیام، آرامگاهش و گمنامی‌اش در نیشابور نوشته شد، که نخستین جملهٔ آن این است:این مَثَل که «یک پیامبر در سرزمین خود هیچ احترامی ندارد» در نیشابور، زادگاه عمر خیام، یک اثباتِ نمایان دارد.در دهه‌های پایانی سده ۱۹ م، شهر نیشابور به‌شکل مربع-مستطیل بود، که پیرامون آن به ۳۳۰۰ گز (۳۴۳۲ متر) می‌رسید. دو راه یکی شرق-به-غرب و دیگری جنوب-به-شمال داشته که این دو در میانهٔ شهر چهارسوقی (چهارراه) می‌ساخته‌اند و که بازار نیشابور را چهار بخش می‌کرده است. این چهار بازار از هر سو به دروازه‌ای می‌رسیده. دروازهٔ جنوبی «عراق»، شرقی «مشهد»، جنوب‌شرقی «ارگ» و غربی «پاچنار» نام داشته است. حدود ده هزار نفر ساکنان شهر در چهارکوی «استخر»، «بالاگودال»، «سرسنگ» و «سعدشاه» زندگی می‌کردند و بیشتر اهالی، کشاورز و معدنچی (فیروزه و نمک) بوده‌اند. بخشی نیز دکان‌دار بوده‌اند و شریف‌تبارها (سادات) مستمری ویژه داشته‌اند و از سوی دولت در پرداخت مالیات، معاف بوده‌اند. در این دوران، نیشابور ۱۱ گرمابه، ۲ مدرسه و ۲ کاروانسرا و ۴۵۰ دکّان داشته است.در ۱۹ ژوئن ۱۸۶۶م ناصرالدین، شاهِ قاجار، در نیشابور بارعام می‌دهد. او سالروز تولدش را در جشن گرفت و در سخنرانی‌اش این شهر را ستود.سدهٔ ۲۰در نخستین دورهٔ مجلس شورای ملی (۱۹۰۶–۱۹۰۹)، نیشابور نماینده‌ای نداشت و در دوره‌های ۱۸ و ۱۹ مجلس شورای ملّی (۱۹۵۶–۱۹۶۰/ ۱۹۶۰–۱۹۶۴)، عبدالله سعیدی به نمایندگی نیشابور برگزیده شد، که نخستین نمایندهٔ بومی از نیشابور بوده است. در ۱۹۳۱م، دارالإمارهٔ نیشابور برچیده و شهرداری نیشابور (بلدیّه) نهادینه شد. دروازه‌ها، برجها، بارو و ارگِ نیشابور همگی در پی نوین‌سازی شهر، ویران شده‌اند. صنعت‌های برق، سینما، چاپ در ۲ دههٔ ۳۰ و ۴۰ م. به نیشابور درآمد.