به‌هنگام امارت زیاد بن ابی‌سفیان، خراسان چهاربخش (رَبع) شد و نیشابور مرکز یکی از چهاربخش‌های خراسان برگزیده شد.سده ۳ تا ۵ ه.ق نیشابورِ سده‌های میانهپایهٔ توسعهٔ نیشابور در سده‌های میانه را، شهرنشینی نهادینه‌شده در دورهٔ ساسانی در آن منطقه می‌دانند؛ از مراکز بزرگ اقتصادی راه ابریشم بود، که بخش‌های مرکزی فلات ایران را با خوارزم و ماوراءالنهر مرتبط می‌ساخت. ابن رسته، مقدسی، اصطخری، ابن حوقل و یاقوت حموی دربارهٔ نیشابورِ سده‌های میانه‌ها نگاشته‌اند یا در پژوهش‌هایشان به نیشابور نیز سفر کرده‌اند. ابن رسته این شهر را «صحرایی ـ کوهستانی» خوانده، که زیرشهرهایی داشته مانند: جام، باخرز، جوین و بیهق؛ سپس، سیزده روستا و چهار ربعِ شهر نیشابور را نام می‌برد که ریوند، تکاب، بشت‌فروش و مازول بوده‌اند و روستاها نیز شامل استوا، ارغیان، اسفراین، پُشت، رخ، زاوه، زوزن، اشبند و خواف بوده‌اند.در ۸۱۵م، علی ابن موسی الرضا، امام هشتم شیعیان اثناعشری و ولیعهد مأمون عباسی به نیشابور درآمد، از سوی محدثان بسیار گرامی داشته شد و حدیث سلسلة الذهب را به درخواست آنان بیان کرد.در تمام خراسان به نظر ابن حوقل شهری خوش‌هواتر و آبادتر، وسیعتر با تعدد عمارات، همپای نیشابور نمی‌توان یافت. ثروت بازرگانانش بسیار بود و هر روز کاروانی تازه به آن شهر می‌رسید و انبارهای آنجا را از کالاهای گوناگون پر می‌کرد و پارچه‌های نخی و ابریشمی آن شهر به نواحی دیگر حمل می‌شد. حاکم نیشابوری نیز نیشابور را اینگونه بیان می‌کند و در ادامه با دیگر شهرها مقایسه می‌نماید: «نیشابورست، هوای او صافی به صحت آبدان وافی، خالی از خطایا و عاری از وبا و اکثر بلایا… عروس بلدان، خزانه خراسان، دار امارت، لطیف عمارت، موطن ادیبان… در سیستان، باد آن… سند و هند حرارت شدید… خوارزم و ترکستان سرمای آن… مرو و حوالی آن از پشه و امثال آن»،مقدسی پس از تأیید این گفته‌ها گوید:نیشابور ۴۲ محله دارد، که برخی از محلات آن هریک به‌قدر نصف شیراز است. خیابان‌های بزرگ آن که به دروازه‌ها منتهی می شود از ۵۰ خیابان کمتر نیست.مسجد جامع آن دارای چهار صحن است و از آثار عمرو لیث صفاری است. عمارت بزرگ مسجد دیوارش با کاشی‌های زراندود آراسته است و خود مسجد یازده در دارد و دارای ستون‌های مرمر و سقف‌ها و دیوارها همه پاکیزه و آراسته است. رودخانه نیشابور هفتاد آسیاب را در سر راه خود می‌گرداند. از این رودخانه قنات‌های متعددی آب می‌گرفت، که زیر خانه‌ها جاری بود. یاقوت گوید با وجود ویرانی‌هایی که از زمین‌لرزه سال ۵۴۰ در نیشابور حادث گردید و پس از آن در سال ۵۴۸ تاخت‌وتاز و غارت عشایر غز به وقوع پیوست باز در تمام خراسان نقطه‌ای از خراسان آبادتر نیست.امیرنشین طاهریان در ۸۲۱ به‌دست طاهر بن حسین در مرو استقلال اعلام کرد. در ۸۳۰ نیشابور پایتخت امیرنشین طاهریان شد و پس از مرو، دومین پایتخت آنان به‌شمار می‌رود. داستانی دربارهٔ بنیان‌نهادن شادیاخ در نیشابور به عبدالله بن طاهر نسبت داده‌اند؛ که هدف از آن عدم مزاحمت سپاهیان برای مردم بوده است. این داستان را به دیگران؛ از جمله غازان خان نیز نسبت می‌دهند. کاخ شادیاخ، تا سده ۷ ه.ق، آبادان بود.عبدالله بن طاهر پس از اخذ تصمیم خود مبنی بر عزیمت به خراسان، با شتاب تمام راه نیشابور را در پیش گرفت. وی سپس در سال ۲۱۵ ه‍.ق/ ۸۳۰ م، به مرو وارد شد و اقامتی کوتاه در آن شهر داشت؛ زیرا نیشابور را به عنوان پایتخت خویش برگزیده بود. وی نیشابور را به علت مزایایی که آن را مناسب پایتختی قرار داده بود، به عنوان مرکز حکومت خویش برگزید، که از آن جمله آب و هوای نیکو را بیان می‌دارند.چنان‌که عبدالله بن طاهر در پاسخ به چرایی گزیدن این شهر به پایتختی، هوای قوی، مردم سر به زیر و دارای عمر زیاد را عنوان کرده است؛ همچنین ثعالبی نیز از پاکیزگی هوای این شهر در نزد یکی از طاهریان یاد کرده است.در کنار موارد مذکور می‌توان دلایل دیگری را نیز برای این اقدام عبدالله بیان کرد؛ اما در این میان، ممکن است دلایل سیاسی و نظامی که متأثر از حضور خوارج است، در اولویت باشند.در زمان تاخت‌وتاز خوارج در خراسان، نیشابور در مرکز توجه آنان قرار داشت و در هنگام ورود عبدالله به خراسان نیز کانون این معضل بشمار می‌آمد، چنان‌که علی بن طاهر، برادر و نایب عبدالله در حکومت خراسان، سراسر ایام کوتاه حکومتش را در درگیری با خوارج در نیشابور گذراند و سرانجام جان خویش را نیز در این راه از دست داد. دوران زمامداری محمد بن حمید طاهری پیش از عبدالله در خراسان به مرکزیت نیشابور، به ساخت عمارت‌های متعدد و ستیز دایمی با خوارج سپری شد. شابشتی به نامه‌ای از عبدالله به مأمون اشاره می‌کند که در آن، تعدد اقامتگاه‌های خوارج در اطراف نیشابور و اهمیت این منطقه را به همین سبب، گزارش می‌کند.