در همان زمان گلدستهٔ شاه تهماسبی را — که در سمت دیگر صحن قرار داشت — برای این که با گلدستهٔ مذکور مت

در همان زمان گلدستهٔ شاه تهماسبی را — که در سمت دیگر صحن قرار داشت — برای این که با گلدستهٔ مذکور متناسب باشد خراب کرد و تجدید بنا نمود. هنگامی که نادر با غنایم فراوان از هند بازگشت هدایای زیادی به حرم عرضه داشت و دستور داد ایوان امیرعلیشیر نوایی را از نو بنا کنند و با الواح زرین بپوشانند که اکنون به نام ایوان طلای نادری مشهور است. سقاخانهٔ وسط صحن نیز به امر وی بنا گردید. همچنین چهارصد جلد کتاب به کتابخانهٔ آستان قدس اهدا کرد که بدین‌ترتیب در شمار بزرگ‌ترین واقفین حرم درآمد. دوران شکوه و جلال مشهد دیری نپایید زیرا علی‌رغم توجهی که نادر به حرم و شهر داشت، سختگیری‌های پی‌درپی وی در سال‌های بعد برای مردم ساکن شهر دشوار و طاقت‌فرسا بود.پس از نادر و جانشینانش، آخرین پادشاه افشاری، شاهرخ، به مدت ۵۰ سال به‌طور ضعیف و تحت نفوذ امرا و فرماندهان ایل‌های خراسانی و حمایت‌های احمدشاه درانی در بخش کوچکی از خراسان غربی به مرکزیت مشهد فرمان راند. احمد شاه و جانشین وی تیمور شاه، شاهرخ را به‌عنوان خراج‌گزار در متصرفات خراسان گماردند و بدین‌ترتیب خراسان به‌نوعی دولت حائل بین آنان و ایران تبدیل شد. سلطنت شاهرخ نابینا با وقفه‌های کوتاه‌مدت و مکرر، بدون هیچ‌گونه واقعهٔ به‌ثبت‌رسیدهٔ خاصی سپری شد. پس از مرگ تیمور شاه (۱۲۰۷) آقا محمد خان پایه‌گذار سلسلهٔ قاجار موفق شد در سال ۱۲۱۰ قلمرو حکومتی شاهرخ را تصاحب کرده و وی را به مرگ محکوم کند و این پایان جدایی خراسان از دیگر بخش‌های ایران بود.در سدهٔ ۱۹، مشهد شهری دارای حصار و قلعهٔ نظامی جهت حفاظت از حملات بود. این شهر ۶ محلهٔ بزرگ و ۱۰ محلهٔ کوچک‌تر داشت. در میانهٔ شهر خیابان اصلی قرار داشت، که شهر را به دو نیمه تقسیم می‌کرد و در طول آن نهر آبی جاری بود که منبع اصلی آب شهر بود. منبع اصلی درآمد شهر ناشی از حرم رضوی و زائران آن بود.در دوران قاجاریه و پهلویاعتراض مردم مشهد به حکومت آصف‌الدوله، حاکم خراسان، اعتراض نسبت به واگذاری امتیاز تنباکو و خیزش مردمی در جریان انقلاب مشروطه، از مهم‌ترین وقایع دوران قاجاریه در مشهد به‌شمار می‌رود. مشهد در زمرهٔ نخستین شهرهای کشور بود که مردم آن نسبت به انعقاد قرارداد تنباکو و ورود کارکنان شرکت رژی به این شهر، در روز ۱۳ مهر ۱۲۷۰ اعتراض کردند و دست به تظاهرات زدند. واکنش مأموران فتحعلی‌خان صاحب دیوان، حاکم وقت خراسان، به این اعتراض، استفاده از زور و سرکوب معترضان بود.با ضرب و جرح راهپیمایان، تعداد زیادی از مردم مشهد در اعتراض به این رفتار در مسجد گوهرشاد متحصن شدند. ناصرالدین شاه ناچار شد اجرای قرارداد را در مشهد، ۶ ماه به تأخیر بیندازد و پس از آن نیز اجرای قرارداد در مشهد اجباری نبود.مشهد، مرکز ایالت خراسان، نقشی بارز در مبارزات ضد استبدادی ایرانیان — که به انقلاب مشروطه منجر شد — ایفا کرده است و برخی کارشناسان، با اتکا به همین سابقهٔ مبارزاتی، برای این شهر نقشی پیشروانه و الهام‌بخش در روند پیروزی انقلاب مشروطه قائل شده‌اند. با پیروزی انقلاب مشروطه، و به‌رغم مبارزات آزادی‌خواهان، فضای مشهد اختناق‌آلود و پرتنش شد و مشروطه‌خواهان در رسیدن به آرمان‌های خویش توفیق چندانی نیافتند. بسیاری از آزادی‌خواهان مشهد دستگیر، زندانی و تبعید شدند و مشروطه و مشروطه‌خواهی در این شهر منزوی و سرکوب شد. برخلاف نظر رایج، که انزوای مشروطه در مشهد را به عدم‌اقبال مردم این شهر نسبت به مشروطه نسبت می‌دهد، مشکل اصلی این شهر، علاوه‌بر وجود نهادهای مشروعه‌خواه، حضور گستردهٔ نیروهای روسی و مداخلات و کارشکنی آن‌ها در راه پیشبرد مشروطه بوده است. مداخلات روس‌ها در مشهد سرانجام منجر به ماجرای به‌توپ‌بستن حرم علی بن موسی الرضا شد. روس‌ها این اقدام را به‌منظور ترساندن مشروطه‌خواهان مشهد و دادن هشدار به دولت مشروطه و مشروطه‌خواهان دیگر شهرها انجام دادند. به‌این‌ترتیب، مشروطه‌خواهان در مشهد به‌شدت منزوی و سرکوب شدند و ناامیدی و رخوت نه فقط مشهد بلکه سراسر نواحی شمالی و دیگر ایالات ایران را فراگرفت.در سال ۱۲۹۰ یوسف خان از خواص هرات با نام محمدعلی‌شاه در مشهد اعلام استقلال کرد. روس‌ها به این بهانه در ۹ فروردین ۱۲۹۱، مشهد را به‌توپ بستند و بسیاری از مردم، شهروندان و زائران کشته شدند. پس از این واقعه، یوسف خان توسط ایرانیان، زندانی و به‌مرگ محکوم شد.مهم‌ترین واقعهٔ تاریخ سیاسی معاصر مشهد، واقعه مسجد گوهرشاد در زمان رضاشاه است. در ۲۱ تیر ۱۳۱۴ جمعیت زیادی در مسجد گوهرشاد تجمع کردند و علیه اقدامات دولت در رابطه با قوانین برای مدرن‌سازی ایران — مانند اجباری‌شدن برسرنهادن کلاه شاپو — اعتراض کردند. مأموران نظامی و انتظامی با مردم درگیر شدند و تعدادی از مردم درون مسجد کشته شدند. در این واقعه تعداد بسیاری مجروح و بازداشت شدند.